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文献解读小儿实体瘤的分子特征及治疗突破点 [复制链接]

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Molecularcharacteristicsandtherapeuticvulnerabilitiesacrosspaediatricsolidtumours

期刊:NatRevCancer

IF:53.03

发表时间:.7

儿童时期出现的肿瘤与成人完全不同,它们在细胞起源、流行病学、遗传复杂性、驱动基因突变和潜在的突变过程方面均与成人的恶性肿瘤有所不同。全球范围内已经建立了许多研究,以便能够分析患者分子特征,并有可能基于作用机理进行更精确的治疗。除了肿瘤内在的发现和机制外,正在进行的研究还有小儿肿瘤的免疫微环境特征等。这篇文章旨在提供有关儿童实体瘤分子特征的最新概述,包括其潜在的基因组改变以及与微环境的相互作用。

小儿实体瘤及其亚类的遗传驱动

表1小儿实体瘤中最常见的遗传改变和分子异常

1.

脑肿瘤

1.1胶质瘤

中枢神经系统(CNS)肿瘤是儿童中最常见的实体瘤。胶质瘤占小儿中枢神经系统肿瘤的一半以上,其中约30%为低级别肿瘤,分子异常较少。然而,小儿高级别神经胶质瘤(pedHGG)的遗传分析发现了各种新的分子驱动因子。与成人高级别神经胶质瘤(HGG)一样,pedHGG中受体酪氨酸激酶(RTK)–RAS–PI3K,p53和RB通路经常受到干扰,MYC和MYCN扩增比成人更普遍,但通常缺乏在老年患者中常见的异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)或IDH2突变。弥漫性桥脑神经胶质瘤(DIPG)是一种脑干肿瘤,几乎仅在儿童中发生。DIPG的全基因组测序确定了H3组蛋白,家族3A(H3F3A)和组蛋白簇1,H3b(HIST1H3B)中的第一个组蛋白热点突变(分别编码组蛋白H3.3和H3.1变体),几乎80%的病例中发生在赖氨酸27(K27M)。在H3F3A和TP53之后,DIPG中下一个最频繁突变的基因是1型激活素受体(ACVR1),其突变蛋白产物是目前潜在的药物靶标。约35%的非脑干pedHGG存在组蛋白突变,中线肿瘤也显示K27M突变,但半球肿瘤具有G34R/V替代。年龄小于3岁的儿童中半球HGG的很大一部分(一项研究中高达40%)表现为涉及神经营养性酪氨酸激酶受体1型(NTRK1),NTRK2或NTRK3激酶结构域的嵌合融合基因——目前正在临床试验中测试的另一种潜在治疗突破点。

图1小儿HGG不同突变亚组

1.2室膜瘤

该肿瘤被认为起源于放射状神经胶质细胞,约占原发性小儿中枢神经系统肿瘤的6%,可以进一步细分为不同临床表现组,在小儿中最常见的幕上组是RELA(带有11号染色体开放阅读框95(c11orf95)-RELA融合体)和YAP1(带有yes-相关蛋白1(YAP1)融合),而后颅窝室间隔瘤可分为更具侵略性的A组和增长较慢的B组。

1.3胚胎肿瘤

CNS胚胎肿瘤包括最常见的髓母细胞瘤和非典型畸胎瘤样/横纹肌样瘤(ATRTs)。髓母细胞瘤分为四个主要亚组:WNT、SHH(SHH进一步分为p53野生型或突变型)、第3亚组和第4亚组。甲基化和/或表达谱分析进一步实现了四个亚组中每个亚组的亚分类,对于剖析亚组中其他临床和分子异质性非常重要。

图2髓母细胞瘤分子分型

高恶性ATRT的标志性特征是染色质亚家族B成员1(SMARCB1;也称为INI1)的抑癌基因SWI/SNF相关的、基质相关的、肌动蛋白依赖性调节剂的完全失活。外显子测序表明,除SMARCB1突变外,ATRT几乎没有重复性遗传异常。在缺乏SMARCB1突变的罕见病例中,其他SWI/SNF复合成员(例如SMARCA4)有缺陷。通过综合表观基因组分析对ATRTs进行分子亚分类,确定了三个亚组(ATRT-TYR,ATRT-SHH和ATRT-MYC),与不同的解剖学起源,特定的调节网络和通路以及潜在的治疗靶点相关,在SMARCB1缺失(双等位基因突变,杂合性突变和缺失或点缺失)的精确机制上也有所不同。

2.

肉瘤

肉瘤包括各种骨骼和软组织肿瘤,虽然他们被分在一起,但是每种肉瘤亚型都有独特的遗传特征和表型。肉瘤亚型的治疗在历史上却非常相似,包括常规化疗、手术和放疗。

2.1骨肉瘤

骨肉瘤的特征是高度不稳定性和复杂的基因组,具有大量的结构变异和相对较少的重复性外显子突变。最常见的分子改变是p53和RB肿瘤抑制因子的失活,以及端粒(ALT)和PI3K信号通路的交替延长功能的增强。与骨肉瘤的基因组复杂性不同,第二种最常见的尤文氏肉瘤的基因组特征在于EWSR1与ETS转录因子家族的可变成员融合,其中85%为FLI1,10%ERG。除15–22%的病例中的基质抗原2(STAG2)改变外,很少观察到其他基因组异常。

2.2软组织肉瘤

儿童中最常见的软组织肉瘤是横纹肌肉瘤(RMS)。RMS可以在分子上细分为腺泡型(经常携带PAX3或PAX7–FOXO1易位)和胚胎型(ERMS,通常显示获得性chr11p单亲二体性)。最近还发现了RMS的另一个罕见亚组,该亚组具有MYOD1突变。RMS中体细胞突变的总体负担相对较低,尤其是在融合阳性腺泡RMS中。非RMS软组织肉瘤包括一类不同类型的软组织肉瘤,占儿童所有儿童恶性肿瘤的5%,约占儿童所有软组织肉瘤的50%。在某些非RMS软组织肉瘤中已经鉴定出特定的染色体易位,在大多数情况下,它们会产生驱动肉瘤形成的嵌合融合蛋白,其中一些包含有潜力的治疗靶标:滑膜肉瘤(SS18–SSX1或SSX2),肺泡软组织肉瘤(肺泡软组织肉瘤染色体区域候选物1(ASPSCR1)与IGHM增强子3(TFE3)结合的转录因子),粘液脂肪肉瘤(TLS(也称为FUS)–C/EBP同源蛋白(CHOP)和EWSR1-CHOP),婴儿纤维肉瘤(ETS变体6(ETV6)-NTRK3),增生性小圆形细胞瘤(EWSR1-Wilms肿瘤1(WT1))和透明细胞肉瘤以及透明细胞肉瘤样肿瘤胃肠道(EWSR1激活转录因子1(ATF1))。

图3小儿横纹肌肉瘤(RMS)的基因组图谱

3.

神经母细胞瘤

神经母细胞瘤起源于交感神经系统祖细胞,在20%的病例中发现扩增的MYCN,定义为高度侵袭性亚型。罕见的家族性神经母细胞瘤与间变性淋巴瘤激酶(ALK)的种系突变有关,在散发性神经母细胞瘤中ALK也有10-15%发生突变。神经母细胞瘤细胞中明显的遗传改变激活了端粒维持机制(TMM),其在很大程度上决定了临床上的侵略性。致命结局主要发生在端粒维持的情况下,而未激活TMM的成神经细胞瘤患者则具有好的结局。端粒维持性可能是由于激活的MYCN或MYC引起的端粒酶激活或端粒酶逆转录酶(TERT)基因重排,或是触发ALT激活的机制。此外,ALK–RAS或p53通路基因的突变会影响神经母细胞瘤的临床进程。对于存在TMM阳性肿瘤的患者,如果存在其他ALK–RAS或p53通路突变,生存率将大大降低。因此,来自复发性神经母细胞瘤的人群的肿瘤中这些改变是非常丰富的。相比之下,TMM阴性肿瘤患者在存在和不存在ALK–RAS或p53通路突变的情况下都会自发消退。

图4以端粒维持和RAS、p53通路划分神经母细胞瘤临床亚群

4.

视网膜母细胞瘤

该肿瘤约占儿童期癌症的2%。最常见的可遗传形式和非可遗传形式是由RB1基因的双等位基因失活引起的,是MYCN扩增引发的另一种遗传变异。视网膜母细胞瘤的体细胞基因组改变很少见,并且主要限于拷贝数变异,BCOR和CREB结合蛋白(CREBBP)基因的突变除外。拷贝数变异影响p53通路中的基因,例如MDM4(也称为MDMX),pRB家族成员类视网膜母细胞瘤样2(RBL2)或钙粘蛋白11(CDH11)等,被认为与肿瘤进展有关。

图5视网膜母细胞瘤的体细胞变异

5.

肾脏肿瘤

小儿最常见的肾脏恶性肿瘤是Wilms肿瘤。常见基因异常包括WT1,WTX,TP53,CTNNB1,SIX1或SIX2,以及DROSHA和DGCR8microRNA微处理器基因,最新的异常有BCOR,BCOR-like1(BCORL1)和AT丰富的相互作用域1A(ARID1A)。BCOR变异也出现在肾透明细胞肉瘤中,其中高达90%的病例出现BCOR内部串联重复。Wilms肿瘤还具有重要的种系组成部分。患有Beckwith–Wiedemann综合征(11p15.5),Wilms肿瘤,无虹膜,泌尿生殖系统异常和智力低下综合征(11p13),Denys–Drash和Frasier综合征(WT1)的儿童患Wilms肿瘤的风险增加,应从较小年龄起进行筛查。

图6预后良好组织型肾母遗传变异

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